惡性腫瘤已成為危害居民健康的主要原因，目前約70%的惡性腫瘤患者在疾病的不同階段需要放射治療。放療的主要目的是殺滅腫瘤細胞，然而在放療的同時，即使在常規的放療劑量范圍內，腫瘤周圍的正常組織和器官也可能受到不同程度的損傷即放射性損傷(RI)。據統計，放療后長期存活的腫瘤患者中有5%~15%逐漸發展為嚴重RI，以頭、頸、胸壁、乳腺和盆腔部位最為常見。現得到公認的RI治療措施為外科手術和對癥保守治療，但療效不令人滿意。對癥保守治療僅限于緩解癥狀，而外科手術本身作為一種創傷，更增加了RI組織延遲愈合的概率，引起外科傷口不愈合或感染。高壓氧輔助治療RI安全、有效，臨床證據不斷充實，被醫學界廣泛認可和推薦，放射性骨壞死(
ORN)、放射性出血性膀胱炎(RHC)等已被多個國家列入HBOT適應證。
一、RI的致病機制
RI的發病機制目前尚不十分明確，主要特征有：
1）活性氧（ROS）產生：ROS的產生歸因于介導由輻射引起的細胞和組織損傷的主要成分。ROS是輻射與細胞內水分子相互作用時形成的高度不穩定和反應性分子，能引起嚴重的細胞內損傷，并且可以放大輻射的損傷，持續很長時間。
2）血管損傷和慢性缺氧：宏觀上，輻射誘導血管內的凝血途徑，引發血管閉塞、組織缺血，最終導致慢性缺氧。低氧狀態會使ROS的產生永久化，導致進一步的細胞損傷；在顯微鏡下，內皮屏障被破壞，增加血管通透性，并允許釋放促炎趨化因子和細胞因子以及免疫細胞遷移。
3）慢性炎癥反應：受損細胞釋放內源性危險信號，稱為損傷相關分子模式（DAMP），吸引先天性和適應性免疫細胞。中性粒細胞到達炎癥急性期并分泌促炎細胞因子進一步觸發
ROS。淋巴細胞和單核細胞在慢性炎癥期到達并相互作用，促進單核細胞分化為巨噬細胞的兩個亞型。M1巨噬細胞分泌進一步的炎癥因子，而M2巨噬細胞吸引成纖維細胞，刺激成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，并釋放轉化生長因子β（TGF-β），這是一種有效的促纖維化因子。
4）肌成纖維細胞活化和纖維化：纖維化是放射的一種劑量限制性并發癥，由炎癥驅動，主要由TGF-β介導。TGF-β通過多種信號通路起作用，從而激活促纖維化遺傳程序。TGF-β將成纖維細胞和其他細胞類型轉化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞具有收縮特性，是負責纖維化的細胞外基質（ECM）蛋白的主要來源，導致膠原蛋白和ECM蛋白的過度積累。沒有受到輻射的組織同樣受到附近輻射細胞信號的影響，這種現象稱為旁觀者效應，這些機制在最初的輻射暴露后持續多年，推動細胞和分子水平的深刻變化。
二、高壓氧治療RI的理論基礎
高壓氧治療（HBOT）是指在高壓環境下呼吸純氧或高濃度氧治療疾病的方法。
HBOT可明顯改善RI組織的氧供，提高RI組織的氧含量、氧分壓和氧儲備。組織細胞能量代謝明顯增強，酸性代謝產物明顯減少，有利于修復受損的組織細胞。
HBOT可顯著增強血管成纖維細胞活性，促進其分裂和膠原纖維的形成，加速側枝循環的建立，促進組織毛細血管的再生。
HBOT是唯一能增加被照射組織中血管數目的療法，在毛細血管和組織之間建立陡峭的氧梯度被認為是實現這一作用的基礎，也因此在以血管損傷為主要機制的慢性RI治療中獨具優勢。
HBOT可減輕組織細胞水腫，提高機體缺血缺氧組織中巨噬細胞的吞噬、消化、殺菌能力，并且抑制細菌生長，降低炎性反應，加速控制繼發性感染，清除壞死組織。采用大鼠放射性腸炎(RE)模型的研究表明，行HBOT后大鼠腸壁組織纖維化明顯減輕。
此外，HBOT作用下骨髓血管源性干細胞的動員顯著增加。盡管HBOT作用于RI的具體機制尚不十分明確，但其作用靶點無疑是多方面的，未來尚需不斷深入探討和研究。RHC、RE、放射性皮膚軟組織損傷及ORN等被多個國家的高氣壓醫學權威機構列為HBOT適應證。在我國，中華醫學會高壓氧醫學分會于2018年最新修訂的HBOT適應證中，將上述RI疾病列為I類適應證，即依據現有臨床證據認為實施HBOT有醫學必要性。在一些婦科、頭頸外科惡性腫瘤的RI治療指南中，HBOT也被推薦為輔助治療方法。
關于RI的HBOT方案，目前沒有充足的證據顯示哪種方案更加合理，這也是未來高壓氧醫學的一個重要研究方向。業界專家更推薦針對不同損傷類型、不同病情的個性化治療方案。經典的方案采用的治療壓力多為0.20~0.25
MPa(2.0~2.5 ATA)，治療時長為90~120
min，1次/天，每周5天，總治療次數為10~40次。建議在20~25次HBOT后進行臨床評估，如癥狀無明顯改善，需斟酌選擇HBOT的合理性。
HBOT是否會促進腫瘤的生長？這個話題一度成為一些臨床醫師選擇HBOT時猶豫不決的主要原因。事實上，這一說法并無確鑿證據。相反，更多的研究結果表明，HBOT不會促進腫瘤生長。不僅如此，隨著人們對腫瘤乏氧狀態認識的深入，越來越多的文獻報道了HBOT對腫瘤放化療的增敏作用。
三、高壓氧治療放射性骨壞死
放射性骨壞死（ORN）是頭頸部腫瘤放療后最嚴重，也是最棘手的并發癥，多需采用手術聯合輔助治療，HBOT是輔助治療中的重要方法。早在1983年，美國的Marx教授分析總結了接受HBOT的58例難治性ORN患者資料，提出著名的Wilford
Hall方案，HBOT與手術治療相結合，HBOT壓力為0.24 MPa(2.4 ATA)，治療時間為90
min，術前30次、術后10次，多數患者治療后疼痛緩解，下頜骨及口腔黏膜損傷修復。此后，Marx等報道了多項臨床觀察，證實HBOT在預防ORN、促進放療后骨重建及維持骨骼連續性中的有益作用。Wilford
Hall方案被歐美國家廣泛采用，成為ORN治療的經典方案。但因HBOT費用昂貴，設備相對短缺，無統一治療方案等原因，后期的臨床報道中，HBOT方案在壓力、療程等方面均有不同程度變化。
基礎研究中，關于HBOT對ORN起積極作用的研究結論居多，少部分報道無效，但未見負面影響報道。觀察HBOT對RI動物后肢植入物影響的研究顯示，HBOT或輕微改善骨小梁形成，或增加種植體骨連接，進而促進新骨形成和再生，或提高鈦種植體所需的生物力學性能。有研究證實，HBOT在未受照射組中促進實驗動物的骨再生，在受照射組中則表現出促進血管新生的作用。新近報道顯示，RI阻礙了膠原的成熟和礦物質的沉積過程，影響骨發育，而HBOT通過增加膠原纖維顯著降低輻射對骨彎曲強度和硬度的有害影響。
HBOT的療效與ORN的分期關系密切，Dieleman等隨訪觀察了27例依據Wilford
Hall方案治療的ORN患者，結果顯示，單純行HBOT后，11例Ⅰ期病例中有3例愈合，8例Ⅱ期病例中有1例緩解，8例Ⅲ期病例無改善。對于Ⅲ期病例，HBOT似乎對骨本身愈合無效，但可能通過修復周圍軟組織，對術后傷口愈合產生積極影響。提示HBOT可被推薦用于Ⅰ期和Ⅱ期ORN及部分Ⅲ期ORN的病例。盡管ORN已被廣泛接受為HBOT的適應證，但臨床和基礎研究證據并不十分充分，尚需進一步研究探討。
四、高壓氧治療放射性出血性膀胱炎
放射性出血性膀胱炎(RHC)：3.0%~6.5%的盆腔腫瘤放療后合并RHC，嚴重RHC患者死亡率高達44%。RHC通常表現為慢性病程，多于放療后6個月至20年內出現癥狀，血尿是RHC最常見的癥狀之一，從輕微的血尿到反復頑固性血尿和膀胱大出血，有的甚至危及患者生命。盆腔放療會引起黏膜水腫，毛細血管擴張，黏膜下出血和間質纖維化。小血管閉塞性動脈內膜炎導致急性和慢性膀胱壁缺血，最終由于細胞缺氧導致平滑肌纖維化，膀胱壁組織結構紊亂和缺血、缺氧之間形成的惡性循環是RHC臨床癥狀的基礎。
HBOT糾正缺氧，刺激新生血管生成，促進成纖維細胞增殖，連同其血管收縮、止血、改善組織愈合和免疫調節等作用，可以遏制引發RHC惡性循環的進程，也由此奠定了HBOT在RHC治療中的一線地位。HBOT在有關RHC治療的文獻報道中最受關注，被公認為是耐受性良好且有效的一線治療手段。相對于藥物、膀胱灌注、介入治療及手術等方法，HBOT無疑是最安全，而且是唯一可能治愈RHC的方法。在各種RI中，HBOT對RHC的療效最佳，臨床證據也相對最多。2019年Lancet
Oncol發表了迄今為止唯一評價HBOT對RHC療效的隨機對照研究報告，該研究歷時5年多，對比觀察了79例RHC患者擴展前列腺癌綜合指數評分(EPIC)變化，結論認為HBOT安全、耐受性好，可以減輕晚期RHC患者的泌尿系統癥狀，提高生活質量；部分患者同時合并的放射性腸炎癥狀也明顯緩解；相對于其他僅限于緩解癥狀的治療方法，HBOT是放療所致多臟器損傷的理想選擇。
目前的文獻報道均未對RHC的HBOT最佳方案做出確切描述。美國高氣壓醫學會前任主席Feldmeier教授2019年在Lancet
Oncol上發表的評論中建議，療程不應少于40次，壓力不小于0.24 MPa(2.4 ATA)，治療時間不應少于90
min。目前臨床已有的治療方法中，HBOT是唯一可能逆轉病程、達到治愈的方法。因此，盡管目前的證據以前瞻性研究或回顧性分析居多，缺乏高水平依據，但依然提倡將HBOT作為RHC的治療策略之一。
五、高壓氧治療放射性腸炎
放射性腸炎（RE）是盆腔、腹腔及腹膜后腫瘤放療常見的RI，尤其多見于婦科腫瘤及前列腺腫瘤。RE可發生于腸道任何節段，發生率為5%~13%，接受過盆腔放療者的發生率可達20%。最常表現為腹痛、腹瀉以及黏液血便，嚴重者可出現腸梗阻、腸穿孔、膿毒血癥以及多器官功能障礙綜合征等，嚴重影響治療的順利進行，降低患者的生存質量。RE病理改變主要為腸黏膜和血管結締組織損傷，從而導致腸道組織的潰瘍與出血。HBOT可以改善病變組織的氧供和血供，有利于損傷組織的愈合，還可以促進損傷組織血管內皮生長因子的合成，激活血管內皮細胞的增殖，促進新生血管的形成。此外，HBOT能夠改善腸道的炎性反應，促進腸黏膜的愈合，從而提高療效。
慢性放射性腸炎(CRE)治療棘手，目前缺乏有效治療藥物，常規灌腸及應用激素均不能明顯緩解癥狀，臨床結果表明，HBOT是一種非常成功的CRE治療方法。Yoshimizu等報道了5例接受HBOT的放射性直腸潰瘍患者療效，所有患者癥狀均有顯著改善，潰瘍完全愈合且無不良反應；對于出血性CRE,
HBOT聯合氬離子凝固術效果更好。美國西雅圖弗吉尼亞梅森醫學中心報道了27例CRE患者接受HBOT的情況(HBOT
29~60次，平均36次)，48%的患者出血完全消失，50%的患者排便急迫癥狀得到緩解；經腸鏡證實，21%的直腸潰瘍患者完全治愈，29%的患者癥狀緩解，只有33%無效。
2014年癌癥支持治療多國協會(MASCC)和國際口腔腫瘤學會(ISOO)在其發布的腫瘤繼發黏膜炎診治指南中，新增弱證據推薦將HBOT應用于CRE。2018年美國結直腸外科醫師協會發布的CRE臨床診療指南明確指出，HBOT是減少CRE患者出血的有效方法，推薦等級為基于中等質量證據的強烈推薦(1B)。同年，中國放射性直腸炎診治專家共識也強烈推薦將HBOT用于RE的治療(推薦等級為1B)。與前面所述HBOT應用于其他RI治療相同，目前關于HBOT用于RE的治療尚無統一方案，多數文獻報道采用的治療壓力為0.20~0.24
MPa(2.0~2.4
ATA)，治療次數多為30~40次。相關作用機制、最佳治療方案的基礎與臨床研究尚需完善。在臨床中更提倡HBOT結合藥物、灌腸及手術等其他治療方法的綜合治療，以獲得最佳的臨床預后。
六、高壓氧治療放射性腦病
放射性腦病(REP)是放療后最為嚴重的并發癥，不易與腫瘤復發鑒別，嚴重影響患者的生存時間和生存質量。REP臨床表現為患者認知、語言、執行力受損，病變嚴重時可因腦水腫甚至合并腦疝而危及生命。其病理生理機制主要包括血管內皮受損和細胞因子(如血管內皮生長因子)水平變化，血管通透性增加，細胞外水腫，最終導致組織缺氧和壞死。2008年多倫多高氣壓醫學高峰論壇在討論HBOT的神經系統適應證時，把REP作為重要議題之一，并提出HBOT應用于腦輻射壞死的理由：增加組織氧供，刺激血管新生，恢復壞死組織的血液供應，從而促進愈合。第十屆歐洲高氣壓醫學專家共識將HBOT用于輻射引起的中樞神經系統病變的證據級別定為3類和C級證據，即可以合理使用，但證據水平低。我國學者也報道了使用Endostar(血管內皮生長因子抑制劑)聯合短期HBOT的成功案例，REP患者經過10次HBOT后，頭痛頭暈消失，肌力明顯恢復，MRI示腦水腫減輕。Cihan等和Kohshi等報道對皮質類固醇無效的REP患者，接受HBOT后臨床癥狀得到改善。黃遠桃等報道REP患者采用藥物結合HBOT的方法，治療(60±12)d后復查頭顱MRI，顯示病灶均較前縮小，神經系統癥狀改善，且隨訪6個月以上病情未見復發。一些有限的小型回顧性病例報道雖然表明患者對HBOT有較好反應，但目前仍沒有前瞻性證據支持使用任何非藥物干預治療REP。
七、高壓氧治療放射性皮膚損傷
放射性皮膚損傷：主要表現為局部皮膚紅斑、脫皮、水腫、滲出、糜爛、潰瘍、出血，甚至繼發感染。可怕的是，幾乎90%以上接受放療的患者都會經受這種痛苦和不適，因此尋找一種可以治療或緩解RI的方法極具臨床意義。放療時射線通過電離在組織中產生大量活性氧自由基，損傷皮膚基底層細胞和皮下血管，同時可引起p53、Bax等凋亡誘導基因過表達和Bcl-2、Ras等凋亡抑制基因低表達，從而引起皮膚損傷。而HBOT可以改善受損部位血供，刺激新生血管生成，進而促進受損組織的修復和再生。因此，理論上HBOT可能會成為減輕放療不良反應的理想選擇。Enomoto等報道了1例乳腺癌根治術和放射治療25年后出現左側胸壁難治性皮膚潰瘍的患者(1例74歲的日本婦女)，該患者在1年內接受HBOT
101次[壓力0.25 MPa(2.5
ATA)]，潰瘍治愈且無任何不良反應，而且之后6個月的隨訪中皮膚潰瘍未復發。2017年豐明星等報道了1例HBOT聯合間充質干細胞成功治療局部Ⅲ度放射性皮膚損傷的病例[壓力0.20
MPa(2.0 ATA)]，治療次數20次)。
放射性皮膚軟組織損傷已被列入美國潛水與高壓醫學會制訂的HBOT適應證之一，第十屆歐洲高氣壓醫學專家共識將HBOT應用于放射性皮膚軟組織病變(除外膀胱炎和直腸炎)列為C級證據(低水平)。目前有關HBOT應用于放射性皮膚損傷的證據仍較少，未來需要更多高質量研究以提供令人信服的證據。
八、高壓氧治療放射性肺損傷
放射性肺損傷(RILI)：表現為放射性肺炎(
RP)及放射性肺纖維化(RIPF)。RP主要出現在放療開始后1~3個月，也稱為早期RILI，癥狀多為低熱、干咳、胸悶等，嚴重者可出現高熱、咳痰、胸痛、呼吸窘迫，甚至死亡。RIPF是一種晚期RILI，常發生在放療結束3個月后，在1~2年后病情趨于穩定。RILI的發生機制尚不清楚，電離輻射產生的活性氧自由基造成的DNA損傷及后續的級聯反應可能是主要原因。HBOT用于RILI的報道不多，且均為中文文獻，目前未檢索到相關外文文獻。邢紅梅等的研究納入了86例因肺癌接受放療的患者，對比觀察中藥及HBOT的療效，發現經10~30次HBOT后，HBOT組RP和RIPF發生率較對照組明顯降低，平均發生時間推遲，血清IL-6水平降低，血管緊張素轉換酶(
ACE)、TNF-α、TGF-β水平升高，推測HBOT可改善肺黏膜上皮細胞缺氧，提高組織細胞活力，加快放療后受損血管的新生，優化機體微循環系統，進而提高黏膜的自我修復能力。雖然有限的證據表明HBOT在RILI治療方面的較好效果，但目前尚無指南及專家共識推薦HBOT應用于RILI的治療。
九、高壓氧治療放射性口干癥
放射性口干癥：由于放射線可損傷頜下腺、腮腺等唾液腺，頭頸部惡性腫瘤患者在放療過程中常會出現放射性口干癥狀，嚴重者口腔水腫、糜爛，不僅會影響患者吞咽，還可能增加牙科疾病及口腔、呼吸道感染的風險。評價HBOT對放射性口干癥有效性的研究顯示，HBOT能有效改善刺激性唾液流量和口干相關的生活質量。丹麥哥本哈根大學醫院觀察了80例RI患者，其中45例唾液分泌減少，69例口干。經過30次HBOT后，45例唾液分泌減少患者中有25例患者安靜時和刺激時唾液分泌量增加，其中12例恢復至正常水平，口干癥狀改善。目前醫學界對放射性口干癥尚無公認的特效治療方法，HBOT不失為一種安全、有效的選擇，參考文獻記載HBOT至少20次以上。動物實驗中，HBOT可增加RI大鼠唾液腺的增殖和血管密度，進而刺激放療后唾液腺組織的再生或保護，但似乎對唾液流量并無影響。HBOT對口干癥的作用機制可能是通過誘導干細胞動員，促進唾液腺組織修復；此外，調控某些炎性細胞因子而影響整個細胞因子網絡也可能參與其中。
盡管HBOT在RI的治療中具有很高的應用價值及應用前景，但缺乏高級別循證醫學證據一直是HBOT廣泛應用的主要障礙。此外，相關基礎研究相對匱乏，高壓氧艙設備有限，以及高壓氧醫學知識的普及程度不夠等，都嚴重制約了HBOT在RI領域的應用。未來高壓氧醫學界應開展更多高質量基礎與臨床研究，為RI的HBOT應用提供更可靠的依據，更優化的治療方案；推廣普及高壓氧醫學知識，使HBOT對RI的療效得到更廣泛的了解和認可，讓更多RI患者受益。相比其他國家HBOT價格昂貴、設備有限，我國HBOT價格低廉，氧艙分布廣泛，因此，中國高壓氧醫學工作者更應在這一領域充分發揮優勢，貢獻中國力量。
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